Pesquisadores do Mount Sinai descobriram que o gene APOE4, principal fator genético de risco conhecido para o Alzheimer, pode danificar vasos sanguíneos do cérebro e favorecer o acúmulo de proteínas anormais. Experimentos indicaram que parte dessas alterações pode ser reversível, abrindo novas possibilidades para tratamentos.
O gene APOE4 pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro e favorecer processos associados à doença de Alzheimer.
Duas novas pesquisas conduzidas por pesquisadores do Mount Sinai e publicadas nas revistas científicas Cell e Cell Stem Cell descrevem como o APOE4, considerado o mais forte fator genético de risco conhecido para a doença de Alzheimer, pode prejudicar os vasos sanguíneos do cérebro e contribuir para o acúmulo de proteínas anormais associadas a doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores afirmam que alguns desses processos parecem ser reversíveis em modelos experimentais. Os estudos também apresentam uma nova plataforma de tecido cerebral humano desenvolvida a partir de células-tronco, que pode ajudar a acelerar a avaliação de possíveis tratamentos.
A doença de Alzheimer afeta mais de 7 milhões de adultos idosos nos Estados Unidos. A condição provoca deterioração progressiva da memória, do pensamento e do comportamento.
Durante anos, pesquisadores observaram que os vasos sanguíneos do cérebro se deterioram à medida que o Alzheimer avança, especialmente entre pessoas que carregam o gene APOE4. O que ainda não estava completamente esclarecido era se essa deterioração vascular seria uma consequência da doença ou se poderia participar diretamente do processo que leva à neurodegeneração.
Essa incerteza fez com que os danos à circulação sanguínea do cérebro fossem muitas vezes considerados uma consequência do Alzheimer, e não necessariamente um mecanismo que pudesse ser alvo de tratamento.
Como o APOE4 pode danificar os vasos sanguíneos do cérebro
Para o estudo publicado na Cell em 24 de setembro, a equipe do Mount Sinai reuniu diferentes conjuntos de dados para criar um atlas transcriptômico de célula única dos vasos sanguíneos do cérebro humano.
O mapa permitiu observar quais genes estão ativos em diferentes tipos de células responsáveis pela formação e manutenção da circulação cerebral. Com essa abordagem, os pesquisadores conseguiram investigar de maneira mais detalhada como o APOE4 interfere no funcionamento dos vasos.
A equipe identificou um efeito particularmente importante sobre os pericitos, células que envolvem pequenos vasos sanguíneos, ajudam a mantê-los estáveis e participam da manutenção da barreira hematoencefálica.
Na presença do APOE4, os pericitos sofreram uma transformação e passaram a apresentar características semelhantes às de miofibroblastos, células que produzem tecido cicatricial.
Essa mudança favoreceu a fibrose vascular e aumentou o acúmulo de amiloide ao redor dos vasos sanguíneos. Segundo os pesquisadores, essas alterações podem prejudicar o fluxo sanguíneo e criar condições favoráveis à neurodegeneração.
Bloqueio de sinalização pode reverter alterações associadas ao APOE4
Um dos resultados considerados mais importantes pelos pesquisadores foi a evidência de que esse processo pode ser revertido.
Ao bloquear a sinalização do TGF-β, mecanismo envolvido na comunicação entre células e na remodelação dos tecidos, os pesquisadores conseguiram restaurar a cobertura dos pericitos e reduzir a fibrose e o acúmulo de amiloide ao redor dos vasos sanguíneos.
O resultado também foi reproduzido em camundongos idosos portadores do APOE4, indicando que a degeneração vascular associada ao gene pode ser potencialmente reversível por meio de uma intervenção terapêutica.
“Os danos aos vasos sanguíneos do cérebro não são simplesmente uma consequência tardia da doença de Alzheimer; são um processo biologicamente ativo causado pelo APOE4 que pode ser reversível”, afirmou Joel W. Blanchard, PhD, professor associado de Neurociência e de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa da Icahn School of Medicine at Mount Sinai.
Segundo Blanchard, os resultados revelam novos alvos terapêuticos que podem ajudar a preservar a função vascular e limitar o acúmulo de amiloide.
Braxton R. Schuldt, MD/PhD candidate em Neurociência e pesquisador do Blanchard Laboratory, primeiro autor do estudo, afirmou que os experimentos mostraram que o APOE4 transforma células de suporte dos vasos sanguíneos em células produtoras de tecido cicatricial.
De acordo com o pesquisador, essa transformação faz com que amiloide ou outras proteínas anormais se acumulem ao redor dos vasos cerebrais. Os experimentos conseguiram bloquear esse processo de acúmulo, indicando possíveis novas estratégias terapêuticas para pessoas com maior risco genético de Alzheimer.
MiBrains permitem estudar o cérebro humano em laboratório
Uma parte importante da pesquisa utilizou os chamados miBrains, tecidos cerebrais humanos tridimensionais desenvolvidos pela equipe do Mount Sinai a partir de células-tronco pluripotentes induzidas.
O modelo reproduz características importantes do tecido cerebral humano, incluindo uma rede de vasos sanguíneos.
O laboratório de Blanchard combinou os resultados obtidos com os miBrains com modelos pré-clínicos, tecidos cerebrais humanos obtidos após a morte e dados transcriptômicos. Cada uma dessas abordagens ajudou a confirmar e ampliar as observações realizadas pelas demais.
Ao combinar diferentes sistemas, os pesquisadores conseguiram reproduzir eventos que acontecem antes das alterações vasculares mais graves observadas em tecidos cerebrais humanos após a morte.
A plataforma também permitiu investigar os mecanismos responsáveis pelas alterações e testar possíveis tratamentos de maneira mais rápida.
APOE4 também pode prejudicar a eliminação de proteínas anormais
O APOE4 também pode provocar acúmulo de colesterol nos astrócitos e prejudicar a eliminação da alfa-sinucleína, proteína associada ao Parkinson e à demência com corpos de Lewy.
No estudo publicado na Cell Stem Cell, os pesquisadores utilizaram os miBrains para investigar outro possível efeito do APOE4: sua relação com o acúmulo de proteínas anormais associadas a doenças neurodegenerativas.
O acúmulo de proteínas anormais é uma característica importante de doenças como Alzheimer e Parkinson. Entretanto, observar exatamente como esses depósitos se formam dentro de um cérebro humano vivo é extremamente difícil.
Os miBrains oferecem aos cientistas uma maneira de acompanhar processos semelhantes em um tecido humano complexo desenvolvido em laboratório.
Os modelos incluem os principais tipos de células encontrados no cérebro humano, entre eles neurônios, células gliais de suporte, células produtoras de mielina e células que formam os vasos sanguíneos.
Assim como ocorre no cérebro humano, os miBrains portadores do APOE4 apresentaram níveis mais elevados de alfa-sinucleína, uma proteína especialmente associada à demência com corpos de Lewy e à doença de Parkinson.
Embora a alfa-sinucleína tenha grande importância clínica, os mecanismos celulares responsáveis por seu acúmulo ainda não são totalmente compreendidos.
Acúmulo de colesterol pode prejudicar a limpeza celular
Os experimentos revelaram que o APOE4 também provoca acúmulo de colesterol dentro dos astrócitos, células de suporte que desempenham diversas funções importantes para a manutenção da saúde cerebral.
O excesso de colesterol interferiu no sistema lisossomal de eliminação de resíduos dos astrócitos. Como consequência, essas células ficaram menos eficientes na degradação da alfa-sinucleína.
Em vez de ser eliminada, a proteína se acumulou e se espalhou para os neurônios, onde contribuiu para a formação de depósitos potencialmente prejudiciais.
Os resultados indicam que o metabolismo do colesterol nos astrócitos e o funcionamento dos lisossomos podem se tornar importantes alvos para futuras pesquisas de tratamentos para Alzheimer e Parkinson.
Com os miBrains, os pesquisadores conseguiram acompanhar uma sequência de acontecimentos que relaciona o APOE4 ao acúmulo de lipídios nos astrócitos, à redução da capacidade de eliminar alfa-sinucleína e à formação de depósitos de proteínas tóxicas.
Plataforma pode ajudar no desenvolvimento de tratamentos personalizados
Outra característica dos miBrains é a possibilidade de preservar os tecidos para experimentos futuros.
“Um avanço importante da nossa tecnologia é que os miBrains com composições celulares e fatores relacionados a doenças previamente definidos podem ser criopreservados”, afirmou Louise Mesentier-Louro, PhD, professora assistente de Neurociência e de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa da Icahn School of Medicine at Mount Sinai e primeira autora do estudo publicado na Cell Stem Cell.
Segundo ela, essa capacidade melhora a reprodutibilidade e a escalabilidade de modelos complexos de doenças, além de permitir um processo mais eficiente de desenvolvimento e validação de medicamentos.
Os pesquisadores do Mount Sinai também estão desenvolvendo miBrains derivados de pacientes individuais. A estratégia poderá permitir estudos sobre as diferenças na evolução das doenças neurodegenerativas entre pessoas e sobre como cada paciente poderá responder a determinados tratamentos.
“No Mount Sinai, estamos criando e criopreservando miBrains de pacientes”, acrescentou Blanchard. Segundo ele, a tecnologia permitirá estudos personalizados sobre como as doenças neurodegenerativas se desenvolvem e como diferentes indivíduos podem responder às terapias.
A expectativa dos pesquisadores é que a possibilidade de testar potenciais tratamentos de maneira mais rápida e antecipada ajude a aproximar descobertas realizadas em laboratório de tratamentos para uma variedade de doenças neurodegenerativas.
O que os estudos significam para o Alzheimer?
O principal ponto de atenção é a palavra “reversível”. Os resultados são promissores, mas foram obtidos em sistemas experimentais, incluindo células, tecidos cerebrais desenvolvidos em laboratório e modelos animais.
Uma alteração celular que pode ser revertida em laboratório não necessariamente poderá ser revertida da mesma maneira em um cérebro humano vivo. Além disso, um atlas transcriptômico mostra o comportamento e a atividade dos genes nas células, mas não determina, por si só, qual tratamento será capaz de modificar definitivamente esse processo em pacientes.
Ainda assim, identificar um tipo específico de célula envolvido na deterioração vascular associada ao APOE4 representa um avanço relevante para a pesquisa.
Em vez de apenas estabelecer uma correlação entre problemas na circulação cerebral e demência, os estudos apontam mecanismos celulares específicos que podem ser investigados como possíveis alvos terapêuticos.
A plataforma de miBrains acrescenta outra possibilidade: oferecer aos pesquisadores um modelo de tecido cerebral humano no qual novas intervenções possam ser estudadas antes de chegarem aos testes clínicos.
FAQ – Perguntas Frequentes
1. O que é o gene APOE4?
O APOE4 é uma variante genética considerada o mais forte fator de risco genético conhecido para a doença de Alzheimer. Ter o gene, porém, não significa necessariamente que uma pessoa desenvolverá Alzheimer.
2. Como o APOE4 pode afetar os vasos sanguíneos do cérebro?
Segundo os estudos do Mount Sinai, o APOE4 pode transformar pericitos, células que ajudam a sustentar pequenos vasos cerebrais, em células semelhantes a miofibroblastos que produzem tecido cicatricial. O processo pode favorecer fibrose vascular e acúmulo de amiloide.
3. Os danos provocados pelo APOE4 podem ser revertidos?
Os pesquisadores encontraram evidências de reversão em experimentos realizados com modelos laboratoriais e animais. O bloqueio da sinalização do TGF-β restaurou a cobertura dos pericitos e reduziu fibrose e amiloide. Ainda não está demonstrado que o mesmo efeito possa ser reproduzido em pessoas.
4. O APOE4 também está relacionado ao Parkinson?
Os estudos encontraram uma relação entre o APOE4, o acúmulo de colesterol nos astrócitos e a redução da capacidade dessas células de eliminar alfa-sinucleína. Essa proteína está associada à doença de Parkinson e à demência com corpos de Lewy.
5. O que são os miBrains?
MiBrains são modelos tridimensionais de tecido cerebral humano desenvolvidos a partir de células-tronco. Eles reproduzem diferentes tipos de células do cérebro e características da rede vascular, permitindo aos pesquisadores estudar doenças e testar potenciais tratamentos em laboratório.
